本作中杀手47再次为ICA效力。刚开始玩家可能会觉得杀手47还是老样子，然而到了第二关，他们就会知道有点不对劲，随着游戏的进行，故事将会逐渐展开，并披露出一些惊人的事实。在本作中，随着杀手47的声名远播，将会引来CIA警探的注意。在本作中杀手47将会前往拉斯维加斯做一些见不得光的事，从目前公布的画面和预告片来看，本作不仅又血腥的成分，情色内容所占的比重也将会更大，杀手47将会深入色情业完成任务。