《生化危机5》的故事发生在沙漠小镇中，因此环境氛围不再像以往那样阴暗潮湿，而是充满了阳光普照的环境，并且“热量”将会是本作的重要主题。例如在阳光下暴晒太久，身上热量就会提高，这时候最好就要到洞穴里冷却下来。由于是一款次世代游戏，本作除了会在画面上进行强化外，同屏出现的敌人将会更多。竹内润透露，部分内容就像经典电影《黑鹰降落》一样，会出现主角被大批敌人围攻的情况。至于本作的敌人将会是丧尸还是《生化危机4》那样的狂暴居民目前久不得而知了。在剧情上，竹内润暗示本作与《生化危机1》有不少关联，因此目前看到的画面中的男主角可能就是克里斯。